咸丰三年（1853年）9月，翼王石达开奉命由天京至安徽，主持上游军政全局。9月25日，石达开率部驶抵安庆，即安民施政，筑楼布防。自此，安庆遂成为西征军之大本营，也是石达开个人势力的基地所在。翼王在安徽占领区布置防务，编调军队，又遍设乡官，料理民事。而且，按田亩征收钱粮，以充军饷，其税率低于清王朝旧制。因此，太平军所占地区逐渐恢复生产，群众生活趋于安定，石达开也因此而颇得民心。
防守庐州有多难？
10月，石达开即调兵遣将以图皖北，遂令胡以晃为主帅，以曾天养（秋官又正丞相）与曾锦谦（检点）为其副手，引兵北上。10月16日，胡以晃等太平军攻克安庆城北二十里之集贤关。11月，胡以晃等挥师北指，并于12日克练潭镇，14日克桐城，29日克舒城。
清督办皖省团练的工部侍郎吕贤基兵败，投舒馆之“止水池”而亡。次日，太平军乘胜进逼皖北重镇——庐州府，其兵锋所向，势如破竹，锐不可挡。
清文宗对皖北局势十分关注，他在10月24日的上谕中指出：“安庆被贼占据，庐州又在危急。李嘉端既经罢斥，周天爵复值患病。该处近颍、毫，切须防贼北窜”，清廷遂把保卫庐州，“防贼北窜”的重任交给刚被擢为安徽巡抚的江忠源肩上。
江忠源由于在蓑衣渡伏击战与长沙、南昌保卫战中取得胜利，因而声名大噪，在短短两年多的时间中，他很快换上了花翎，由一个不知名的署理知县渐次被擢升为安徽巡抚，成了清王朝的封疆大吏。如今，清文宗又要他去挽救皖北溃决的险恶局面，显然，江忠源得到了清王朝的信任和重用。
江忠源
江忠源因所带楚勇主力俱赴武昌守城，因而他于11月18日仅率总兵音德布带田家镇收集之一千四百余名兵勇，先行自湖北急趋安徽。11月26日，江忠源驰抵安徽霍邱县境之洪家集，因路途劳累，又感风寒，遂致患病。但他仍“力疾行八十余里”，于27日晚赶至六安州。由于“病益增剧”，江忠源只得留州城赶紧医治。
当时，太平军西征战局进展迅猛，皖鄂两省清军土崩瓦解。对此，连老谋深算的曾国藩也惊恐万状。
11月30日，江忠源惊悉舒城失守，庐州岌岌可危。庐州距舒城仅120里，如若太平军迅速进军，庐州就有可能在江氏到达前即被太平军攻占。
江忠源一面在“六安连夜布置守城等事，一面飞咨署抚臣刘裕轸赶紧于庐郡妥为布置。”同时，他又向清廷表示：“傥贼由舒至六，臣誓与城存亡；若由舒至庐，臣也不敢俟病全愈，但能扶掖上舆，即当带兵赴援。”
12月5日，清廷命已革陕甘总督舒兴阿由河南陈州进援庐州。8日，江忠源在六安州接受了刘裕轸派员送来的巡抚关防和芜湖关关防，并命总兵音德布率一千兵勇防守六安，而自己却亲率二千七百余名兵勇，“自六安兼程前进，初十日驰抵庐郡。”
根据南昌守城经验，江忠源一到庐州，立即巡视并布置防守事宜。
当时，庐州城内的情况是：守城兵力单薄，除江忠源带来二千七百名兵勇外，尚有李鸿章兵勇六百名，刘裕轸所募之勇数千名，且大多是初集之众，尚须设法教练方能作战。而且，城身不固，各门月城厚不满三尺，高不满一尺，又与城身不通，防守尤难得力；兵饷支绌。当时，东关兵勇已欠发口粮二十余日。江忠源虽带来六万两白银，但发给所带兵勇十一月份口粮及新募各勇半月口粮，并置备锅帐、器械，已用去二万余两。如若再将东关兵勇及刘裕轸等亲募之勇口粮全部补给，所剩则将无几。守御器械未备，城中米粮不足，子药铅丸俱形短少。得心应手可供调遣的官员不足。新任臬司无来皖信息，仍是已革臬司张印塘（张佩纶之父）署理。拣发知县四人仅到一人。候补佐杂亦仅有十余人。江忠源哀叹，“应办之事百端交集，直是无员可委”，甚而，他不得不奏请暂时启用正在狱中的已革藩司李本仁和奉旨密查的已革知州童和丰，参与守御事宜。
显然，摆在江忠源面前的是一个缺兵、少员、乏饷，捉襟见肘的烂摊子。
坐困愁城的江忠源
正当江忠源仓促布置了庐州的防守，准备令音德布从六安州出发，他自己带兵勇从庐州出发，妄图分两路扑向舒城时，太平军已于12月12日兵临庐州城下，打乱了江忠源的计划。此时，离江忠源抵达庐州仅隔一天。胡以晃督师驰抵庐州，拉开了庐州攻坚战的帷幕。
江忠源立即咨调音德布自六安赴援，玉山、张印塘自东关赴援，袁甲三、臧纡青自颍赴援，并奏请咸丰就近派大臣统带兵勇星驰赴庐，以及由部就近筹拨饷银，以济急用。
清文宗对庐州局势十分关注。他立即下诏：“庐州危急万分，稍有疏虞，致贼北窜，所关非细。”并急令湖广总督吴文鎔、湖北巡抚崇纶迅饬留守武昌的江忠源部兵勇，全数驰赴庐州救援。
当时，江南提督和春已至徐州，兵科给事中袁甲三驻蒙城，均奉旨援庐，又催促已革陕甘总督舒兴阿率军速进，然袁甲三以需对付捻军为由，而未前住，而舒兴阿却裹足不前。同时，清廷又诏命江西、山东、河南邻近三省，各拨解饷银数万两至庐州。甚至，清文宗又谕江忠源截留广东解部银十五万两以充军饷。
显然，清廷想集结重兵，并依恃江忠源这一“名将”来保全庐州，堵遏太平军北进中原。
是时，庐州为安徽省之临时省会，又为河南屏障，乃重镇要地。胡以晃决计乘清军空虚围困庐州，以在皖北建立基地，既可屏蔽天京，开辟新的粮源，同时，又能策应西征、北伐战场。
12月18日，寿春镇总兵玉山率援军由滁州驰抵庐州拱辰门外。胡以晃分兵拒援，阵斩玉山，痛歼援军主力，使其他清军将领深感惊恐，畏战不前。
太平军乘此时机合围庐州，前后达三十六天，先后采用下列攻坚战术：占据城外民房，搭木城，筑营垒，围七门，相互策应，以为环攻。架云梯，搭浮桥，逼城根，掘地道，以地雷轰城。声东击西，不断“骚扰”，使守城兵勇疲顿不堪，日夜不得安宁。阻击清方各路援军，围点打援，使其不得近城。切断庐州与外界的交通线，长围久困，加剧城内粮食、军械危机，使守军丧失斗志。
在太平军日夜不断的攻击下，江忠源日暮途穷。为了挽救庐州危局，他奏请“就城内选募壮丁，分守垛口”，以弥补守城兵力之不足。同时，他还多方筹措军饷，以缓解饷源之不继。一是向绅商借贷，“或银、或钱、或米粮，听随商民自便。倘系乐输，即按数咨部请奖；若算暂借，则候饷银一到即还”。二是令官员捐银助饷。布政使刘裕轸捐银四千两，其他文武都有捐资。然而，此种举措不能根本解决危机。太平军四面合围，庐州之接济长期被切断，无有外援，难以持久。
此时，江忠源仍然固守待援，“雇集民夫从月城开濠，分三路向外迎掘，冀可拦截”，以破坏太平军所挖之地道，同时，接连向清廷呼救求援。于是，各路援军先后到达庐州外围。音德布、戴文兰、江忠濬等分别于12月30日至1月2日，先后到达庐州，扎营于城西二三十里之处。舒兴阿也率五千援军由河南陈州进抵庐州西北的冈子集扎营。张印塘收拾东关戍卒之残部，也移驻冈子集。这样，援军日增，仅“西北面兵勇约有一万余名。”此后，和春也统兵勇千余名赶至庐州东北的梁园驻扎，戴文兰选带兵勇二百名及千余两银两，“从德胜门入城助守”。
江忠源
尽管如此，庐州形势仍是十分危急，为了逃脱灭亡的命运，江忠源奏请随时保奏出力尤著之员，并将不遵调度之员正法，以“勉强镇静，安定人心”。此外，江忠源又奏请由和春这个所谓“久历戎行、调度有方”的将领去协调、组织、总统城外各路援兵，而且，镇将以下均受其节制，以图迅解庐州之重围，遏“贼”北窜。
咸丰帝在接此奏章后，立即下诏批准了江忠源的请求。
江忠源企图实施其“步步为营，渐逼城下，内外夹攻，开通道路，迅解重围”的计划。江忠源所奏战术虽然不无道理，但城外援军四分五裂，舒兴阿名位皆高，绝非和春所能驾驭，而且一直观望不进，其他援军亦仿效追随。同时，胡以晃已构筑坚固的围城防御圈，以主力拒援。这样，江忠源“内外夹攻”的算盘一直不得落实，只得固守孤城，等待末日降临。
江忠源败亡
处于穷途末路之中的江忠源，盼援无望，城内兵勇又惶惶不可终日，因而，只得乞灵于神灵的庇佑。他又是读祭文，又是求城隍，苦苦哀告：如今“军饷告竭，借贷已穷，子药无多，诸物不备，援兵虽集，未能直抵城下，脱有不虞”，恳请城隍“约限三日内率尔爪牙，助我城内外之兵勇，协力同心，迅解重围”。
江忠源
然而，泥塑木雕的城隍怎能救得了已陷于山穷水尽之中的江忠源？灭顶之灾终于降到了他的头上。
胡以晃乘势率部抓紧攻城，守城兵勇暗中与太平军通款，并约为内应。1月15日四更鼓后，大雾迷天，咫尺不辨。太平军再次炸塌了水西门城墙，内应兵勇骤将垣上灯火一齐熄灭，在弥天大雾的昏暗中，皆以长绳系城垛垂墙而下与太平军联合，百姓继之，城头秩序大乱，太平军乘势奋勇杀入。
此时，其它各门也有太平军登城攻入，城内兵勇遂乱作一团，慌不择路，纷纷逃命。江忠源见大势已去，自刎未遂，又投水关桥旁的古塘自杀而亡。同日，布政使刘裕轸、池州知府陈源兖等文武官员均被杀。署庐州府知府胡元炜向太平军投降。
太平军攻取庐州的原因
江忠源防守庐州，同样采用其在南昌守城时的坚壁固守、伺机反扑的防御战术。为什么太平军攻坚三月未下南昌，而仅月余却攻破庐州？
究其原因主要有三：
（1）从太平军方面来考察
战争的实践使得太平军的战斗力增强，同时，战术运用得当，围点打援，成功地切断清军内外联系，持续攻城，不给江忠源以喘息之机；重兵拒援，不使城外援军接济江忠源，庐州守军并未收到增援实效。
这与南昌情势迥异。南昌城下太平军根本没有合围，城内外清军相互沟通，密切配合，反击太平军。甚至，太平军在近城不能驻营，还得驻泊船上。再说，南昌城下太平军兵力不足，庐州太平军兵力较多，敌我力量对比态势又不相同。
此外，就指挥才能而言，胡以晃、曾天养等又胜过昔日主攻南昌的太平军将领赖汉英一筹。
（2）从清军方面来考察
庐州客观条件的不利，是江忠源孤守败亡的重要原因。
守城兵力单薄，城身不固，兵饷匮乏，守御器械不足，得力人员不多，援兵不力等种种因素，都和防守南昌时的情况不能相比。尤其是已革陕甘总督舒兴阿“坐拥重兵，竟驻距城三十里外之冈子集，不肯前进”，作壁上观， “又不遵旨拨兵，交和春统带调遣”，这与庐州在短期内就被太平军攻破的关系甚大。
事后，舒兴阿被清廷“革职戴罪自效”，不久，又“有旨饬该革督即行回旗”。从清廷的从严惩处也可看出，舒兴阿拥兵自重对庐州失陷的影响至大。
其次，曾国藩迟迟不发援军与江忠源孤守庐州败亡也不无关系。
曾国藩曾一再表示要练勇六千以援皖。他曾在致江忠源的信函中称：“自九月以来，每思练勇六千，概交阁下统带，为澄清中原之用。屡函与阁下言及”。在写给他人的信中，曾国藩也曾一再提及练勇援皖一事：“岷樵勋望日隆，全握兵柄是意中事。鄙意欲练勇万人，概交岷老统带，以扫荡、澄清之具”。
曾国藩
显然，曾国藩原来确是有练勇援皖的计划。然而，当江忠源在庐州危急求援之时，曾多次飞函曾国藩，促他从速增派六千湘勇援皖。甚至，清文宗亲自下诏严饬曾国藩率勇援皖。但曾国藩却一直以勇未练就为由，推托、延宕，致使江忠源这一希望落空。
其间原因尚有待进一步研究，但曾国藩食言不援，确实加速了江忠源庐州败亡。
（3）从江忠源本人方面来考察
江忠源既有骄兵轻敌情绪，又轻信已革庐州知府胡元炜有关庐州“兵力已厚，饷也充裕”的诡言，身疾未愈而只带了少数杂牌兵勇，仓促赶到庐州，而他的亲兵“楚勇”，却又远在长沙、武昌等地。加上太平军又接踵而至，使江忠源缺乏布置防守事宜的喘息时间。连日的紧急战事又使他旧病复发，影响全局指挥，加之军心不稳，守城兵勇内应，都构成庐州失守的诸种原因。
太平军庐州大捷，既攻克了具有战略意义的皖北重镇，又清除了太平天国的死敌——江忠源，这是太平军建立皖北基地的重大军事前提。
太平军攻克庐州后，很快消灭了留在城中的官绅、兵勇。因城内百姓曾力助江忠源守城，太平军遂大施报复，居民人等自尽者十分之三四。直至次日中午，太平军才“封刀”。1月17日，全城肃清，秩序渐趋恢复，胡以晃方由大东门入城。城中百姓被征入伍，称之为“合肥新兄弟”者甚众，妇女也有入“姊妹馆”者。
胡以晃在庐州驻守、治理达八个月之久，并以攻克庐州有功，被晋爵为豫王。其时，石达开奉东王诰谕，回京主持首都防务。胡以晃则为皖北军政首脑。
庐州的失陷
清廷在丢失庐州省城后，即以江南提督和春督办庐北军务，以漕运总督福济为安徽巡抚，会办军务，并责其率军尽速夺回庐州。于是，太平军与清军双方开展了长达两年之久的庐州争夺战役。
为此，清廷抽调江南、江北大营等路援军，陆续驰抵庐州外围，其间尚有江忠濬（江忠源之弟）所带湘勇二千及原江忠源之残部。清方全部兵力几及三万。慑于太平军的英勇抵抗，和春、福济等未敢即行猛攻，遂对庐州采取“长围坐困”，并分兵“徐削其枝叶，再拔其根干”的战略。
这样，和春、福济坐困庐州，断其外援与接济，并遣军攻占含山，以切断庐州与天京之东路交通，又令总兵秦定三专攻舒城，以抵御安庆之太平军援师。此后，六安州也被清军夺去，致使庐州之西路交通又被堵塞。庐州之北路则有袁甲三之清军堵截。至此，庐州太平守军已陷于清军重围，其势日蹙。
胡以晃
胡以晃频频向天京及安庆告急，期待援军到来。为了增援驻防庐州及北伐的两支太平军，天京方面随即抽调以燕王秦日纲为主帅，秋官正丞相罗大纲为副帅的增援大军，经安庆、桐城北趋至舒城，试图分三路趋庐州，然遭秦定三部拦截，几经激战，未能获胜，此后，反被秦定三部兵勇所败。于是，该路太平军援军由原路退回江苏。至此，庐州之势愈益危急。
咸丰四年（1854年）9月19日，太平天国东王杨秀清再命夏官又正丞相周胜坤、秋官又正丞相陈宗胜率军自天京驰援庐州。豫王胡以晃因屡战失利而被削去王号，改为护天豫，随翼王石达开至赴湖北征战。
曾天养一部也由庐州直趋湖北黄州助战。于是，周胜坤、陈宗胜两将率部镇守庐州。
此时，和春、福济又以“内外分剿”之策，由福济督兵继续攻庐州，和春则统马队阻击太平军援师。
石达开
至咸丰五年（1855年）3月，和春、福济等屡次督军攻城，陈宗胜阵亡。安庆方面曾屡发小股援军，但也被清军逐个击退。其间，尽管太平军也时有小胜，但终无法救援庐州。甚而，翼王石达开也曾亲自督师赴援，然未几即复退还，转而援鄂。至此，庐城之势益孤。之后，因芜湖、镇江危急，杨秀清决定撤出皖北将士驰援。11月10日，守将周胜坤率部撤出庐州，参加援芜之列，清军遂攻陷庐州。太平军占领22月之久的庐州府城失守。
清军攻陷庐州后，即分军先后进攻舒城、三河镇及庐江，该城镇均相继失陷。此时，太平军已首次攻破清江北、江南大营，形势一度大好。然而，太平天国领导层内随即发生了“天京内讧”。
