4D 生物打印技术将时间维度融入 3D 生物打印，赋予打印出的结构动态变化的能力，使其更接近于真实组织和器官的特性。要实现这一目标，需要使用智能生物材料和智能设计策略。
智能生物材料
目前用于4D生物打印的智能生物材料主要包括形状记忆聚合物(SMPs)和形状变形水凝胶(SMHs)，以及它们的复合材料。
形状记忆聚合物(SMPs)
SMPs是一种智能聚合物材料，能够在受到外部刺激（如温度、磁场、应力或光）时保持临时形状，并在刺激消失后恢复永久形状。
热编程：这是最常用的重塑策略，与材料的转变温度(Tt)密切相关。通过加热到高于Tt的温度并保持一段时间，可以将SMPs结构变形为“永久”形状。然后，将其冷却到低于Tt并卸载，以记住变形形状。在低于Tt的温度下，SMPs结构可以任意变形为任何临时形状。当直接或间接加热到高于Tt的温度时，SMPs结构可以发生形状转变并恢复其永久形状。
其他编程策略：除了热编程之外，还可以通过冷编程和相分离编程来控制SMPs的形状变化。
SMPs在4D生物打印中具有广泛的应用，例如：
PLA：可以被加工成一系列二维形状变换图案，并通过加热变形为各种三维形态。
SOEA：可以被4D打印成具有可编程形状变形行为的组织工程支架。
形状变形水凝胶(SMHs)
SMHs是一种含有水分子的聚合物网络，通过物理或化学机制保持稳定。它们具有可逆的体积膨胀或收缩特性，可以用来制造能够随时间改变形状的动态结构。
跨厚度梯度：通过控制水凝胶厚度方向上的交联度梯度，可以使水凝胶在水中浸泡时自弯曲或折叠。
跨平面梯度：通过引入水凝胶平面方向上的膨胀比梯度，可以使水凝胶在水中浸泡时自弯曲或折叠。
厚度和平面梯度：通过引入水凝胶厚度和平面方向上的膨胀比梯度，可以制造具有改进形状变形能力的结构。
SMHs在4D生物打印中的应用非常广泛，例如：
AlgMA：可以4D打印成各种形状，包括管状结构和花朵。
GelMA：可以4D打印成具有自弯曲能力的管状结构，并将其用于血管再生。
智能复合材料(SCBs)
为了克服单一生物材料的局限性，可以开发智能复合材料(SCBs)，将适当的增强材料（如微颗粒、纳米纤维和薄片）添加到基质中。
Laponite纳米粘土：可以提高水凝胶的流变性能和可打印性。
磁性纳米颗粒：可以赋予SMPs或SMHs遥控和/或循环驱动能力。
智能设计
智能设计对于调节4D生物打印结构的形状和功能变化至关重要。
形状记忆聚合物(SMPs)：需要根据其形状记忆机制和打印路径来编程。
形状变形水凝胶(SMHs)：需要考虑打印参数、材料属性和打印路径等因素。
4D打印机类型：需要根据打印路径和目标组织选择合适的打印机类型。
目标组织：需要根据目标组织的类型和功能来设计动态支架。
数学模型和仿真
为了辅助形状变换的设计，可以开发数学模型和仿真工具，例如：
Timoshenko双金属模型：可以用于描述和预测SMHs的变形行为。
有限元分析(FEA)：可以用于模拟4D生物打印结构的形状转变过程。
机器学习(ML)：可以用于优化4D生物打印路径，例如通过机器学习-进化算法(ML-EA)。
总而言之，智能生物材料和智能设计是4D 生物打印成功的关键。随着这些技术的不断发展，4D 生物打印将在组织工程、再生医学和其他领域发挥越来越重要的作用。
参考文献
Lai J, Liu Y, Lu G, et.al. 4D bioprinting of programmed dynamic tissues. Bioact Mater. 2024 Apr 23;37:348-377.
