我对AI的态度总结起来其实是两个字“敬畏”，它的发展速度超乎想象。但是每次我都会指出AlphaFold版本当前不能解决的问题，比如最近我比较痴迷的glycoproteins、那些‘暗物质’们、in situ structures，等等。但终归也只是时间问题。AI一定会越来越强大，如何拥抱新技术，问出更有意思的问题，才是相关科研工作者现在更关注的。
著名结构生物学家 颜宁
5 月 8 日，谷歌 DeepMind 发布了其生物学预测工具 AlphaFold 的最新版本—— AlphaFold 3。据悉，与现有预测方法相比，AlphaFold 3的改进至少达到了50%，对于一些重要的相互作用领域，其预测精度提高了一倍（100%）。网友直言，“打开生物世界的方式又要变化了。”
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AlphaFold 的背景和重要性
蛋白质是生命的基础，理解其三维结构对于生物学研究和药物开发至关重要。蛋白质的功能往往取决于其特定的三维结构，而这种结构是由其氨基酸序列通过复杂的折叠过程决定的。正确预测蛋白质的三维结构有助于科学家理解疾病机制、开发新药以及设计新的生物技术应用。
传统的实验方法（如 X 射线晶体学、核磁共振光谱和冷冻电子显微镜）尽管能够提供高分辨率的蛋白质结构数据，但这些方法通常耗时、昂贵且具有技术挑战性。此外，这些方法对某些类型的蛋白质（如膜蛋白）难以适用，限制了其广泛应用。
AlphaFold 的诞生
为了克服这些挑战，科学家们一直在探索计算方法来预测蛋白质结构。DeepMind 在 2018 年推出了 AlphaFold，第一个版本在蛋白质结构预测领域引起了广泛关注。AlphaFold 结合了先进的机器学习技术和生物物理知识，显著提高了预测精度，为蛋白质结构预测领域带来了革命性的突破。
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AlphaFold 1.0：初代系统
初代系统的特点
初代AlphaFold 结合了物理模拟和机器学习，显著提高了预测精度。该版本采用了模板建模和自由建模相结合的方法，在2018年的 CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）竞赛中表现出色。
技术细节
初代 AlphaFold 使用了卷积神经网络（CNN）和长短期记忆网络（LSTM）来处理序列和空间信息，并结合了能量函数优化蛋白质结构。具体来说，AlphaFold 通过以下步骤实现蛋白质结构预测：
**输入处理**：系统接受蛋白质的氨基酸序列作为输入，并生成一系列特征矩阵，这些特征矩阵包括序列信息、进化信息（通过多序列比对获得）等。
**模型架构**：使用卷积神经网络（CNN）提取局部序列特征，长短期记忆网络（LSTM）捕捉长程依赖关系。
**能量优化**：通过结合物理学中的能量函数，优化预测结构，使其更加接近实际情况。
初代alphafold如何预测蛋白质结构
应用与影响
初代 AlphaFold 的成功展示了机器学习在蛋白质结构预测中的潜力。尽管其预测精度较高，但仍存在一些局限性，例如对某些复杂蛋白质的预测能力不足。这些问题为后续版本的改进提供了方向。
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AlphaFold 2.0：革命性的进步
AlphaFold 2.0 的突破
AlphaFold 2.0 于 2020 年发布，在 CASP14 中表现惊人，其预测精度几乎达到了实验方法的水平。该版本完全依赖于深度学习模型，大幅提升了预测精度和速度。AlphaFold 2.0 的发布标志着蛋白质结构预测领域的一个重要里程碑，被认为是计算生物学领域的一次重大突破。
核心技术
AlphaFold2.0引入了注意力机制和全新的图神经网络(Graph Neural Networks, GNN)。它通过将蛋白质序列映射为图结构，利用注意力机制捕捉序列和空间间的复杂关系。
**多头自注意力机制**：通过自注意力机制，模型能够在整个蛋白质序列中捕捉到远程氨基酸残基之间的相互作用。
**图神经网络**：利用图神经网络处理蛋白质结构的图表示，能够有效地捕捉空间结构信息。
**多尺度建模**：通过多尺度建模方法，模型能够从全局和局部两个层面理解蛋白质的折叠过程。
AlphaFold2结合分子对接领域
AlphaFold2训练过程
应用与影响
AlphaFold 2.0 被广泛应用于生物医学研究，帮助科学家快速解析蛋白质结构，加速药物开发和生物学发现。例如，AlphaFold 2.0 在新冠病毒（SARS-CoV-2）研究中发挥了重要作用，预测了病毒关键蛋白的结构，助力疫苗和抗病毒药物的开发。此外，许多科研机构和制药公司也开始采用 AlphaFold 2.0 进行基础研究和药物靶点发现。
AlphaFold 2.0 的开源
DeepMind 于 2021 年宣布对 AlphaFold 2 进行开源，发布了其模型和代码，使得全球科学家能够访问和使用这一先进工具。开源的 AlphaFold 2 包含了详细的模型参数和训练数据，极大地推动了蛋白质结构预测研究的发展。科研人员可以使用这些资源进行进一步的研究和应用开发，从而加速科学发现和创新。
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AlphaFold 3.0：最新的进展
AlphaFold 3.0 于 2024 年 5 月 8 日推出，这是 AlphaFold 系列的最新版本。AlphaFold 3.0 在 2.0 的基础上进行了多方面的改进，进一步提升了模型的预测能力和应用广泛性。
相比于AlphaFold2,减少了MSA的处理量
技术改进
**提高相互作用预测**：准确性通过多尺度建模和融合Cryo-EM及NMR实验数据，AlphaFold3显著提升了蛋白质-蛋白质和蛋白质-配体相互作用预测的准确性。
**增强计算效率**：采用优化的算法和并行计算技术，并利用最新的GPU和TPU，AlphaFold3显著提高了计算速度。
**改进模型训练和数据集**：使用更大规模和更多样化的数据集，如UniProt，以及先进的深度学习架构（如Transformer和CNN），AlphaFold3进一步提高了模型的泛化能力和精确度。
**更广泛的应用**：AlphaFold3采用多任务学习框架和模块化设计，适用于药物筛选、蛋白质工程等领域，展示了其广泛的应用潜力。
使用超越正常值的步长进行完整的结构预测
目前的应用潜力
尽管AlphaFold 3.0刚刚推出，其改进的技术特性和强大的预测能力表明它具有广泛的应用潜力。可能的应用领域包括：
复杂蛋白质结构预测：更好地处理复杂的多蛋白复合物和膜蛋白结构。
药物开发：加速新药的设计和开发，特别是针对大分子的药物靶点如GPCR。
疾病研究：为传染病、癌症和神经退行性疾病研究提供更精准的结构信息。
AlphaFold 3.0 的开源状态
截止今天DeepMind 尚未公布 AlphaFold 3.0 的开源计划。然而，考虑到 AlphaFold2.0开源所带来的巨大科研推动力，未来 AlphaFold 3.0 也很有可能开放其代码和模型，继续助力全球科学研究。
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AlphaFold 的未来发展方向
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模型优化
继续提高模型的预测精度和效率，特别是在处理复杂蛋白质和多蛋白复合物时的性能。
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多样化应用
扩展到更多的生物学问题，如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-小分子结合、蛋白质动力学和功能预测等。
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开放科学
推动更多的科研合作和数据共享，利用开放科学的力量加速生物医学研究的进展。
AlphaFold 的发展历程展示了人工智能在科学研究中的巨大潜力。自初代 AlphaFold 到AlphaFold 3.0，DeepMind 不断突破技术瓶颈，提升蛋白质结构预测的精度和效率。其中AlphaFold 2.0 的开源使全球科研界受益匪浅，推动了生物医学研究的进步。未来，随着 AlphaFold 的进一步优化和广泛应用，我们期待看到更多科学发现和创新成果，为人类健康和科学发展做出更大的贡献。
