1953年12月，陈毅的人生发生了重大的变化，毛主席风趣而又深刻地告诫陈毅：政治上不要伤风，不要失去灵敏的嗅觉，要警惕非法活动。
1954年6月22日，毛泽东邀请陈毅到玉泉山别墅，共进晚餐，谈论工作。两人在谈话时非常亲切，临走时，毛主席对陈毅说了两句话：“路遥知马力日久见人心。”
三天之后，毛主席再次邀请陈毅去图玉泉山谈论工作，针对陈毅在华东局扩大会议上的发言，毛主席连连称赞之时，也指出几处不妥帖的地方。毛主席也希望他今后能多做一些理论工作，陈毅也铭记在心，向毛主席提出派他去马列学院工作。
对于陈毅的安排，毛主席也早已确定好了，他当即拒绝了陈毅的想法，说道他希望今后能和谭震林一起去中央工作。对此，陈毅当然非常激动，因为他终于要马上回到中央工作了。
1954年9月，陈毅从上海回到了北京，走上了新的工作岗位。当晚，他就前来拜访毛主席。毛主席一见面就说道：“对不起啊，我没来接你。”毛主席说出这句话让陈毅很是疑惑，毛主席为什么会这么说呢？
毛主席告诉他，自己也曾亲自去火车站接党外人士，却没有去迎接党内的老同志。陈毅人听后哈哈大笑，两人也一起大笑了起来。
这么多年来，两人已然默契非常，对于彼此的想法也都了然于心，当然也都彼此理解。
从两人的第一次见面，就开始了他们长达几十年的交往。
他们一见如故，毛主席的才识和谈吐让陈毅佩服不已，陈毅的文武兼备，心直口快也都让毛主席很是欣赏。
随着在革命历程中的磨难，他们两人的感情越来越深厚，已然成为知己。
在1928年，陈毅在中央委托他起草的九月来信中，坦荡地支持了红四军“七大”及前委扩大会的缺点以及危害，写下了毛泽东“仍为前委书记”六个大字。
陈毅还派人把这份九月来信送给了毛主席，并附上信件，一再恳求毛泽东回来，向毛主席作出检讨。
毛主席也为陈毅的坦荡和坦诚而感动，他自己也表示自己当时也说了伤感的话。
陈毅还在上海的时候，中央由于他和红四军的矛盾比较深，征求毛主席的意见时，毛主席却说道：“你哪里也不用去，就在这里。”
在之后的红军长征中，陈毅和毛主席断了联系，两人也都彼此挂念着。直到1943年11月8日，毛主席要他去延安参加七大，陈毅终于来到延安，见到阔别十年的毛泽东。两人再次重逢，分外欢喜。
在延安时期，两人的接触是非常频繁的。在15年前，陈毅在闽西和毛泽东的交往，他的思想有了第一次的飞跃，而在延安，是他思想的第二次飞跃。
或许是这些年的交往，毛主席对陈毅也更加器重和信任。
陈毅在国务院的工作是分管科学院、政法、文化和国防。但毛主席是知道陈毅的，他留过学也种过地，是一个全才，之后才让他参与了不少关于农业的工作。
不仅如此，毛主席还发现了陈毅的外交才能，在毛主席的批准下，陈毅接替了周恩来的外交部长工作。
从1954年到1976年，陈毅推行一条“友谊贵为金”的外交路线，和毛主席的外交思想完全一致，得到了毛主席的称赞。
在私下里，陈毅和毛主席也非常随性。
1960年9月，古巴外长访华，陈毅在中南海设宴款待时毛主席并不在。宴会结束后，陈毅直接来到了毛主席的住处，对警卫员说道：“现在我不想走，我要在毛主席的床上睡个午觉。”
对此，毛主席的警卫员也非常惊讶，却也无可奈何。因为在中南海设宴已经是越界了。当毛主席回来之后，他们上报了陈毅在毛主席住处做的两件离谱的事情。
毛主席听后不仅没有生气，反而还哈哈大笑地说道：“陈毅就是那样的人。”这句话，反而带着一点宠爱。
这份宠爱，也表现在陈毅逝世后，毛主席也要参加他的追悼会。
原本毛主席是不打算参加的，但在距离追悼会召开还有一个小时的时候，毛主席立即决定去参加。当周恩来在八宝山看到毛主席，他穿着睡衣，外面穿着一件大衣，心疼不已。
可见他对陈毅的感情多么深厚，后来卫士也说毛主席午睡不久之后，突然就决定要去，拦都拦不住。
在数九寒天中，毛主席穿着睡衣不顾寒冷，不顾重病，前来送老友最后一面。此情，令在场所有人感动不已。
