外资药企再度引进中国ADC资产。
近日，德国药企BioNTech斥资总额18亿美元，与宜联生物就多靶点TMALIN? ADC技术平台达成授权协议，以求开发针对限定的某几个前沿创新靶点的ADC产品。
这是双方的又一次合作。此前的2023年10月，BioNTech斥资总额10亿美元引进了宜联生物靶向HER3的ADC项目。
事实上，这几项合作仅仅是跨国药企在中国疯狂收购ADC资产的“冰山一角”，其背后实则体现了MNC巨头的“阳谋”：以引进中国ADC资产为战略跳板，丰富和强化其产品线，竞逐ADC领域的“药王”。
01
全球扫货，“壕”气冲天
火热的ADC赛道，吸引了众多跨国药企。
截至目前，全球已有15款ADC产品获批上市，涉及第一三共、阿斯利康、罗氏、Seagen（已被辉瑞收购）、吉利德、葛兰素史克和ImmunoGen（已被艾伯维收购）等制药巨头。
如今，ADC赛道已诞生多款年销售额超10亿美元的“重磅炸弹药物”，包括第一三共和阿斯利康共同研发的Enhertu（DS-8201）、罗氏的Kadcyla、吉利德的Trodelvy，以及Seagen研发的Adcetris和Padcev。
2023年，Enhertu以高达24.5亿美元（按自然年统计）的销售额拿下了ADC领域“药王”宝座，Kadcyla销售额达到约22亿美元，Seagen公司的Adcetris和Padcev合计销售额约28亿美元，Trodelvy销售额达10.63亿美元。
从市场前景看，全球已上市ADC产品合计销售额已突破百亿美元大关，据弗若斯特沙利文预测，全球ADC药物市场规模将于2030年达到647亿美元，增长潜力巨大。
ADC药物的治疗优势自不必说，已成为创新药领域的“兵家必争之地”。
基于此，MNC巨头在全球开启了“买买买”模式，通过license-in、并购等方式加速丰富和强化ADC产品线。
根据药明合联在2024 JPM大会上公布的数据，全球ADC药物的对外授权交易已经从2018年的7起增长至2023年的51起，总交易额也从8亿美元迅速增长至555亿美元，年复合增速高达133.5%。其中，最负盛名的是默沙东斥资220亿美元引进了第一三共3款ADC管线。
中国ADC资产是跨国药企频繁扫货的“财富新矿”，尤其2023年出海热潮更盛，全年共达成13笔交易，总交易额高达205.51亿美元，同比增长46.6%，首付款达到16.83亿美元，同比增长476.4%。
国产ADC境外交易
如果用一个字来形容MNC巨头的频频大动作，那就是“壕”。毕竟除了频繁引进ADC管线外，还有大手笔收购。
例如，吉利德溢价108%以210亿美元收购Immunomedics，辉瑞豪掷439亿美元收购Seagen，艾伯维溢价95%以101亿美元收购ImmunoGen，而被收购的这3家企业正是ADC行业的三大先驱，如今均被MNC巨头纳入麾下。
今年1月，强生也溢价105%以20亿美元收购了Ambrx。可以肯定地说，这不会是MNC巨头最后一次出手。
02
热潮背后的冷思考
ADC赛道有多火热？看管线数量。
据 Insight 数据库，当前全球共有 1233 个 ADC 新药在研，其中 67.6% 仍处于临床前阶段，399 个新药处于临床研发当中，5 个 ADC 新药处于申请上市阶段，研发热情可谓相当高涨。
ADC赛道有多内卷？看靶点分布。
据Insight数据库，全球进入临床阶段的新药中，46.1%的新药集中在TOP10靶点上，其中HER2、Trop2仍是研发的热门，进入临床的分别有41个和23个。
全球 ADC 新药 TOP10 靶点
来自：Insight 数据库网页版（下同）
然而，在热潮的背后，更需要一些冷思考：不要扎堆热门靶点，要布局新兴、前沿的泛癌种新靶点，尤其针对市场潜力更大的实体瘤适应症。
第一三共的3款ADC管线，之所以能吸引默沙东豪掷220亿美元引进，在于靶向差异化靶点HER3、B7-H3和CDH6，且是针对实体瘤适应症的潜在FIC药物，市场潜力巨大。
其中，HER3-DXd（patritumab deruxtecan）已在美国申报上市，适用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。根据II期HERTHENA-Lung01试验（NCT04619004）结果显示：HER3-DXd针对NSCLC患者的ORR为29.8%，中位DOR为6.4个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月，DCR为73.8%。
I-DXd（Ifinatamab deruxtecan，DS-7300）于今年1月启动了III期临床，进度在全球B7-H3 ADC管线中排名第一。根据2023 WCLC上公布的I/II 期试验亚组分析结果：在21例晚期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，中位OS达12.2个月。
B7-H3是近几年热门的抗肿瘤靶点，广泛表达于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等多癌种。中国药企布局最多，已有近10款B7-H3 ADC新药进入临床阶段，涉及翰森制药、信达生物、迈威生物、百奥泰和百济神州等。去年10月，MNC巨头GSK便是斥资最高15.7亿美元引进了翰森制药HS-20089除中国以外的全球权益。
针对热门靶点，持续拓展适应症是最佳突围路径。
例如，吉利德Trodelvy是全球唯一获批上市的Trop2 ADC，已获批三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、尿路上皮癌等适应症，2023年销售额突破了十亿美元大关，但针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床没能成功。
相反，阿斯利康和第一三共联合研发的Dato-DXd已向FDA申报上市，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者，PDUFA日期为2024年12月20日，有望成为全球首个治疗肺癌的Trop ADC，而且正在探索与默沙东K药联合治疗肺癌的临床试验，针对HR阳性、HER2阴性乳腺癌的适应症已经申报上市。
此外，Dato-DXd还在开展多项临床试验，包括一线治疗转移性三阴性乳腺癌以及辅助疗法，胃癌、子宫内膜癌等其他癌种。
03
MNC巨头的“生意经”
要论差异化靶点，c-Met可是MNC巨头的“必争之地”。
目前，包括小分子抑制剂、单抗、双抗和ADC在内的c-Met药物类型，已在实体瘤中展现出了优秀疗效。去年12月，强生更是在投资者日放出豪言，核心产品EGFR/c-Met双抗Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值可达到50亿美元。
在ADC领域，艾伯维ABBV-399（Teliso-V）进度最快，是目前全球唯一进入III期临床的c-Met靶向ADC，此前已获得FDA授予突破性疗法，用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的c-Met高表达EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。同时，艾伯维还布局了第二代c-Met ADC产品ABBV-400，正在开展针对结直肠癌、肺癌和胃食管腺癌的临床试验。
根据II期LUMINOSITY试验结果显示：ABBV-399针对c-Met高表达和中等表达水平患者的ORR分别为35%、23%，中位缓解持续时间为9个月、7.2个月，中位总生存期为14.6个月、14.2个月，有望成为小分子靶向药耐药后的c-Met高表达患者的新的治疗方案。
c-Met ADC的市场潜力，吸引了众多MNC巨头入局。例如，罗氏于今年1月斥资超10亿美元，引进了宜联生物YL211的全球权益。
阿斯利康更是布局了EGFR/c-Met双抗ADC管线AZD9592，根据此前公布的信息，最低剂量2mpk治疗EGFR突变非小细胞肺癌的缓解率为41%，且与奥希替尼联用还有望克服耐药问题。
当前在研的国产c-Met ADC不多，包括恒瑞医药SHR-1826、荣昌生物RC108。
除差异化靶点外，MNC巨头还布局了双抗ADC。BMS在去年12月斥资最高84亿美元引进了百利天恒HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1。
根据Insight数据库显示，百利天恒已针对BL-B01D1启动6项III期临床试验，包括鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌和NSCLC。MNC巨头在全球扫货的“生意经”，还在于探索“PD-1+ADC”联合疗法。
尽管默沙东的K药登顶了2023年全球“药王”宝座，但在诺和诺德司美格鲁肽的追赶下，有可能成为史上最短命的药王，更何况PD-1单抗市场本就竞争激烈，且面临专利悬崖。
为此，默沙东豪掷重金引进了第一三共3款潜在FIC且针对实体瘤的ADC资产，除借助ADC产品打造第二增长曲线外，也有探索ADC药物与K药联用的考量，包括斥资超百亿美元引进科伦博泰多款ADC资产也同样如此。
去年12月，默沙东启动了K药联合科伦博泰TROP2 ADC药物SKB264一线治疗转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
据近期公布的 2024 ASCO 大会摘要数据显示，科伦博泰 SKB264 治疗既往接受过治疗的局部复发或转移性 TNBC 患者的 III 期 OptiTROP-Breast01 研究获得积极结果：研究达到主要终点 PFS，疾病进展或死亡风险降低 69%（HR=0.31；95%CI：0.22-0.45；P< 0.00001）。经 BICR 评估的中位 PFS 为 5.7个月，化疗组为 2.3个月。
04
结语
这几年MNC巨头在全球扫货ADC资产的“阳谋”已显露无疑，或是布局差异化靶点、拓展实体瘤，或是探索联合疗法、进军双抗ADC赛道。
现阶段，已有不少ADC管线进入了临床后期阶段，意味着未来几年MNC巨头将开启新一轮的市场角逐。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.民生证券、招商证券、德邦证券、国投证券研报
