非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。它不仅威胁肝脏自身的健康，还与多种重大慢性疾病的发病密切相关，尤其是在肥胖与代谢综合征盛行的背景下，已经成为我国慢性肝病的首要病因及健康体检中肝脏生化异常的主要元凶。
NASH是NAFLD的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。
本文基于药融咨询《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》相关内容，旨在剖析NAFLD/NASH治疗领域新药在全球及中国的研发格局，重点关注药物分类、主流靶点、临床试验进展以及国内外研发对比。
一、抗NAFLD/NASH药物与治疗靶点
NASH的发病机制十分复杂，是包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等多种风险因素，多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。
NASH 靶向药物的主要作用位点
抗NAFLD/NASH药物可以分为调节代谢、抗纤维化和抗炎三类机制。根据靶点作用机制不同，可以将NASH药物研发的主流靶点分为3类：代谢类、抗纤维化类和抗炎类，其中代谢类靶点是目前研究最多、也是临床进展最快的靶点。
1. 代谢类
调节代谢类药物：针对糖、脂及胆汁酸代谢异常进行调节，以恢复肝脏正常功能。
糖代谢类：如GLP-1受体（GLP-1R）激动剂、成纤维细胞生长因子21（FGF21）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等，通过改善胰岛素敏感性、调控血糖代谢、减轻肝脏脂肪堆积等方式发挥作用。
脂代谢类：如甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，旨在减少肝脏脂肪合成、促进脂肪酸氧化，从而降低肝脏脂肪含量。
胆汁酸代谢类：如FGF19类似物、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、法尼醇X受体（FXR）激动剂，通过调节胆汁酸合成、分泌及代谢，改善脂质稳态，抑制炎症反应。
2. 抗纤维化类
抗纤维化类药物：旨在阻断或逆转肝脏纤维化进程，如Galatin-3拮抗剂、CCR2/CCR5拮抗剂、PPAR激动剂、ASK-1抑制剂等，通过抑制星状细胞活化、减少胶原沉积、抑制炎症信号传导等途径延缓或逆转纤维化进展。
3. 抗炎类
抗炎类药物：主要针对慢性肝脏炎症反应，包括CCR2/CCR5拮抗剂、FGF19、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂等，通过抑制炎症细胞浸润、调控免疫反应、减少炎症介质生成，从而缓解肝脏炎症状态。
除此之外，近年来的研究表明，肠道微生物在NASH的发展中扮演着角色。调节肠道微生物的药物（肠道微生物调节剂），如益生元、益生菌和特定的抗生素，可能通过改变肠道微生物组成来对NASH产生积极影响。
二、NAFLD/NASH药物全球研发进展
目前，NAFLD/NASH领域全球有百余个靶点正在研发，但成熟靶点相对较少。其中
目前，全球NAFLD/NASH领域全球有百余个靶点正在研发，尽管药物研发活跃、涉及靶点众多，但成熟靶点相对较少。其中，成熟且研发积极的靶点主要包括GLP-1、THR-β、FXR、FGF21、PPAR等。这些靶点的药物在临床前及早期临床研究中展现出显著的治疗潜力，推动了相关候选药物进入后期临床试验。
事实上，NASH 相关药物研发至今已接近40 年，NASH药物曾一度被视为药物研发的黑洞，近年来许多被寄予厚望的分子纷纷折戟，比如口服FXR激动剂奥贝胆酸曾是全球第一个进入III期临床的MASH新药，于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）后，NASH适应症也迅速进入III期临床，但随后却因为“易引发严重瘙痒症状”副作用、“药物性肝损伤”等原因两度被FDA拒之门外，目前卡在了上市申请阶段。
NMPA（中国国家药品监督管理局）、FDA（美国食品药品监督管理局）及EMA（欧洲药品管理局）均规定，NASH晚期确证性临床试验必须采用肝组织活检作为疗效确证的标准。这一严格要求使得药物研发面临较高门槛，但也确保了试验结果的科学性和可信度。
尽管挑战重重，全球范围内已有不到10个药物成功进入临床III期试验，并取得积极进展。这些药物大多集中在上述热门靶点，有望在未来几年内填补NAFLD/NASH治疗市场的空白。
上市/进入临床III期试验的NASH药物
其中值得注意的一点是，近几年大火的GLP-1类药物在NASH适应症上同样有亮眼的表现，司美格鲁肽、艾塞那肽以及Survodutide等一众药物均已进展至III期临床，即将在不久的将来登上舞台与Resmetirom争夺NASH百亿美元市场！
三、NAFLD/NASH药物中国研发格局
中国在NAFLD/NASH治疗领域亦有多家药企积极布局，尽管整体开发进度相较于全球稍显滞后，但呈现出加速追赶的态势。原因主要有以下几点：
市场需求庞大：随着中国社会经济快速发展及生活方式改变，NAFLD/NASH患者基数庞大，对有效治疗药物的需求日益迫切，为国内药企提供了广阔的市场空间。
政策支持：近年来，中国政府加大对生物医药产业的支持力度，出台一系列鼓励创新药物研发的政策，包括优化临床试验审批流程、提供研发资金支持、强化知识产权保护等，为国内药企在NAFLD/NASH领域的研发提供了有利环境。
国际合作与技术引进：部分中国药企通过与国际知名药企合作、引进先进技术平台或授权引进海外先进候选药物等方式，加快自身研发进程，提升药物创新能力。
药融云全球药物研发数据库显示，目前NAFLD/NASH领域中国企业研发进度靠前的包括：微芯生物的chiglitazar、拓臻生物的TERN-501、东阳光长江药业的HEC-88473、雅创医药的HPG-1860、君圣泰生物的berberine + ursodeoxycholate、强新生物的GH-509、歌礼生物的denifanstat与ASC-41、正大天晴的fibroblast growth factor 21、海思科医药的HSK-31679、博骥源生物的BGT-002、众生药业的ZSP-1601、广东东阳光药业的HEC-96719等，均处于II期临床阶段。
NAFLD/NASH领域中国企业研发进展
1. 歌礼制药
歌礼制药在国内专注于抗病毒与抗肝病药物的研发。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一领域，采取了一系列前瞻性的战略部署。其中，ASC41是歌礼自主研制的一款肝脏定向的前药，其在体内转化为具有活性的THR-β激动剂。相较于Resmetirom，ASC41展现出更强的与THR-β受体结合的能力和更优的药理作用效果。
另外，歌礼与Sagimet Biosciences共同研发了ASC40（地尼法司他），这是一款针对脂肪酸合成酶（FASN）的抑制剂。FASN作为新脂质合成通路中的核心酶，负责催化棕榈酸的合成，进而促进其他脂肪酸及复杂脂质的后续分解。在NASH患者中，此通路异常活跃，导致肝脏脂肪过量累积，并触发纤维化和炎症反应。
在ASC40针对NASH的IIb期临床试验中，数据显示该药物显著降低了肝脏脂肪含量、炎症指标及纤维化标志物等关键参数，且这些改善具有统计学意义，进一步确认了前期研究中观察到的积极效应。
除NASH外，ASC40的应用范围还拓展到了痤疮和胶质母细胞瘤等领域。目前，ASC40用于治疗中重度痤疮的III期临床研究已启动首位患者用药，而针对复发性胶质母细胞瘤的中国III期临床试验已招募了120名患者参与。
2. 拓臻生物
拓臻生物开发的THR-β靶点管线TERN-501，于2023年3月在美国启动了单药以及与其旗下内源性胆汁酸调节因子（FXR）激动剂TERN-101联合用药的II期临床研究。在NASH的新药研发上，拓臻生物还布局了VAP-1抑制剂TERN-201等。
3. 众生药业
众生药业的ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有全新的作用机制，已经进入临床2b期。临床前研究结果表明，ZSP-1601在多个肝纤维化动物模型上展现了显著抗炎和抗肝纤维化的作用。
此外，众生药业的NASH新药ZSP-0678也已进入了I期临床阶段，该药物为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双重激动剂。
通过药融云数据库，可实时查看ZSP-0678国内研发历程
4. 信达生物
信达生物的Mazdutide（IBI362）是引进自礼来的GLP-1R/GCGR双重激动剂，也是首个针对不同程度肥胖人群进行不同剂量临床开发的GLP-1类药物。该产品目前正在/计划开展4项适应症研究：其中6mg治疗肥胖/超重的III期入组已于2022 Q4完成，有望在在2024年末-25年初获批上市；9mg治疗肥胖/超重的III期计划23年内启动，并有望在2026年获批上市；糖尿病的2项III期临床正在入组中，有望在2025年获批上市；2023年3月，信达宣布，旗下IBI362 注射液治疗NASH的临床申请已获批准。
多家药企积极布局NAFLD/NASH治疗领域，但中国NAFLD/NASH药物研发仍面临一些挑战，如临床试验资源有限、核心专利技术掌握不足、基础研究与转化医学能力有待提升等。未来，中国药企需进一步加强自主研发能力，聚焦关键靶点，优化临床试验设计，以期在激烈的全球竞争中抢占先机，为NAFLD/NASH患者提供更有效的治疗选择。
全球NASH患者约为1.9亿~5.8亿人，庞大的患者群体也意味着巨大的NASH药物市场。据预测，2025年全球NASH药物市场规模可达350亿~400亿美元。随着更多药物进入临床后期试验并有望获批上市，NAFLD/NASH治疗领域将迎来新的突破，为全球患者带来福音。
