九一八事变后，面对日趋严重的民族危机，宁粤双方试图和谈以解决政争。粤方为确保和谈安全，要求更换京沪卫戍警备组织，“俾粤方诸同志可以安心来京”，“决议统一政府办法”。蒋介石随即同意粤方所请，以与粤方渊源颇深的第十九路军拱卫京师。9月30日，国民政府任命陈铭枢为京沪卫戍总司令官，兼代淞沪警备司令。随着第十九路军移师京沪，陈铭枢从“剿共”右翼军团总指挥调任京沪卫戍总司令，并在蒋介石下野后的南京中枢扮演重要角色。蒋介石与陈铭枢及其第十九路军之间的关系开始发生变化，猜忌、矛盾从此产生。
在第十九路军调动之初双方即生嫌隙。当时第十九路军在赣南负责“剿共”，根据宁粤双方约定，第十九路军开赴京沪线，拱卫京师，赣南移防后的空缺由粤方派军接防。在第十九路军开拔数天后，粤军并未如约接防。蒋介石判断如果第十九路军全部离开赣州，“则伯南必不派队来赣南接防”，如此必将波及“剿共”大局。
基于这一判断，蒋介石对第十九路军做如下布置：一部留在赣南等待粤军接防部队，“第六十一师与第七十八师，非候陈济棠正式部队二十团来接防，不可先开”，“如第六十一师未开动更好，否则仍须速回赣州”；一部东调移防京沪线，“第六十师速调南京”。对于蒋介石此举，“好事者即以此为分割之意”。第十九路军将领亦颇有疑虑，蔡廷锴接到命令后，“心颇抑郁，盖不知本军如何分割也”。蒋介石不得不再度去电解释，“全部调京，早已预定，何有问题？”“惟赣南防地空虚，须俟伯南派正式队伍接防。”经过几番曲折周旋，最终粤军派队接防赣州，蒋介石亦令第十九路军整体调往京沪。
综合蒋介石与蔡廷锴双方资料来看，蒋介石最初要求第十九路军一部留赣，一部调往京沪，其原因确实如其所言，即粤军未能接防，影响“剿共”，并非有意拆分第十九路军。粤军接防后，蒋介石亦以第十九路军整体调往京沪。对于第十九路军而言，在宁粤之争中其态度是“非粤拥蒋”。蔡廷锴曾说：“那时，粤当局似仍是向南京讲价还价，京中元老见国难当头，亦诸多迁就，经过多方责难，粤方始稍有合作表示。”言辞之间应可见其政治态度。但是经过此番周折，双方开始互生芥蒂。
蒋介石认为第十九路军不愿分驻赣南与京沪线，是对其不够信任所致，故颇有微词：“今伯南之电，只言须俟和议有成，派队接防，则其无诚意接防可知。且何日来接，所派何部，及兵力几何，皆未订明。”“乃信伯南为必可奉命接防，疑上官为有意陷害，是可信者而不信，不可信者而信之，是非不明，轻重倒置，此乃革命所以不成也。”第十九路军将领则认为作为整体之第十九路军分驻两地，是蒋介石不够体谅“十九路军内部之关系”。再有外界“分割”传闻，不免心生疑虑。
随着第十九路军以宁粤双方都认可的军队进入京沪线，陈铭枢亦开始积极调停宁粤之争。但是陈铭枢在蒋介石个人去留以及蒋介石下野后内外政策的主张两个问题上的态度，令蒋介石极度不满。如果说第十九路军调动过程中出现的波折，蒋介石还只是定性为“是非不明”“轻重倒置”的话，那么随后陈铭枢在调停宁粤之争中的表现，已经让蒋介石觉得是“居间渔利”“别有用心”了。
在蒋介石个人去留问题上，陈铭枢支持粤方主张。在1931年九一八事变后的宁粤和谈中，粤方坚持和谈的前提是蒋介石必须下野。居间调停的陈铭枢附和这一主张。陈铭枢对蒋介石如是说：“胡汉民、孙科等必欲钧座辞职始快”，“钧座似亦暂避为宜”。陈铭枢在蒋介石个人去留问题上的态度，亦见于蔡廷锴的回忆。蔡廷锴认为粤方条件过于苛刻，不同意蒋介石下野；否则，必然导致分裂。陈铭枢则“微笑不答”。所谓微笑不答，其意不难揣测。蒋介石本不欲下野，其提出解决时局的方针中，虽亦表示“如粤中能负全责，则在中央同人尽可退让一切，请在粤中同志整个的迁来首都改组政府，至中正个人下野，更无问题”，但蒋介石更希望的局面则是“如果各方合作，则中正更为欢迎”。
为避免下野，蒋介石一度打算“带兵北上抗日，表示对内退让之决心”，借对外来消弭内部矛盾。当蒋介石得知陈铭枢的态度后十分不满，怀疑陈铭枢借调停之机居间渔利，“真如亦受若辈之迷乎？抑其利用若辈以期得渔利乎？”当然，虽然蒋介石这时对陈铭枢有所怀疑，但在语气上还是将其视为“自己人”：“以余之干部，乃亦动以退让为得计，内部之心不一，领袖之志难行，国家之生命其亦难存乎？”
1931年12月15日，蒋介石在内外困境下，不得不辞去国民政府主席兼行政院院长职，宣告第二次下野。当天，国民党中央常务委员会临时会议推林森代理主席，陈铭枢暂代行政院院长。12月28日，国民党四届一中全会正式选举林森为国民政府主席，孙科则成立“看守内阁”，担任行政院院长，陈铭枢副之。在国民党蒋介石、胡汉民、汪精卫三巨头拒不合作的情况下，孙科内阁举步维艰，尤感棘手的是财政和对日外交。
孙科内阁提出的应对之策是，在财政上，提用公债基金，暂行停付内债本息；至于对日外交，主张对日绝交。蒋介石很快得到情报，“孙科在京召集各委员讨论组织特别委员会，主张对日绝交与停付公债本息”，其中“陈铭枢主张尤烈”。以“提用公债基金，暂行停付内债本息”的方式解决财政被蒋介石视为“倒行逆施”，“最低限度必欲捣毁长江财政”；在外交上，蒋介石这时开始逐步确立“一面抵抗，一面交涉”的外交方针，对日绝交则成为“破坏全国外交之举”。在蒋介石看来，这些政策的目的就是使其“不能继起收拾。”
而原本是“自己人”的陈铭枢“主张尤烈”，必然引起蒋介石的反感。蒋介石在复职后，在汤山召见陈铭枢，针对其在孙科“看守内阁”时期的表现发出警告：“国家大事，当彻底细思，实事求是”，“非粗疏贪躁者所能一蹴而几也”。蒋介石在愤怒之下，用排比句“使政治无状至此，使官兵伙食不继，使余爱国计划遭此失败”，把自己面临的这些困境，统统说成是“陈铭枢一人有以误之也”。
如果说蒋介石在早期称赞陈铭枢为“粤军中第一将领”，表达的是对其欣赏与喜欢的一种主观情感，那么所谓“陈铭枢一人有以误之”实际上也是表达一种主观情感，是极端愤怒情绪的宣泄。由此似可见蒋介石性格中有易冲动、走极端的一面。蒋介石这种在日记中表达对某人的极端愤怒情绪并不只此一端。1931年，蒋介石因胡汉民反对制定约法，对其极端不满，将国民政府面临的一切问题统统归咎于胡汉民。2月14日日记中记：“自彼（指胡汉民）加入政府以后，政府即行不安，党部因之内讧。二年来，内战不息者，其原因固不一端，而推究总因，实在其政客私心自用，排除异己之所致。”这种极端愤怒情绪的结果就是蒋介石强行扣押胡汉民，以强力方式解决政争。
那么，蒋介石是否会以同样的方式对待陈铭枢？当时第十九路军卫戍京沪线，蒋介石通过约法之争及其后果，也意识到强力解决政争的负面后果，故不大可能用对胡汉民的方式对待陈铭枢。但通过对这段时间陈铭枢参与高层决策种种表现的观察，蒋介石对陈铭枢不可能再有“托人不负我”之欣慰，而是哀叹“知人不明”，对其所属的第十九路军驻扎京沪也很难放心。对于陈铭枢而言，对蒋介石对自己的愤怒情绪不可能毫无觉察，并且鉴于蒋介石强力解决政争的历史表现，不可能毫无防范与警惕。
