文｜胡香赟
编辑｜海若镜
GLP-1又“开辟”了新赛道。
6月中旬，市值近8500亿美元的礼来再次官宣：旗下GLP-1三靶点多肽管线Retatrutide治疗代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的II期临床结果显示，最高降低肝脏脂肪含量86%。Retatrutide成为下一个市场爆款的潜力，再一次让GLP-1多肽产业链上下游的参与者感到振奋。
近年来，小分子药开发难度日益递增、大分子同质化严重，“多肽药”的全球市场表现一直颇为可观。尤其是以“千亿药王”司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1赛道，更是“将市场带入另一个量级”。
在“降糖、减肥神药”爆火的两三年间，不少上游原料药、CDMO“卖水人”都渴望尽可能多地接住这泼天富贵。数据上看，中国多肽CDMO在全球市场的份额有望从2020年的5%提升至2025年的9%；原料药方面，中国企业在美国FDA的多肽仿制药原料药DMF备案已超过美国和欧洲。
产能扩建、工艺技术升级、申报IPO筹集更多资金，各家如今的打法虽不相同，但目的一致：拿下那个订单。
尤其是在2024年这个更加重要的时间节点：海外重磅品种上，利拉鲁肽专利到期，仿制药放量势在必行；国产品种即将完成开发、进入市场者也不在少数，比如信达的GLP-1双靶点产品玛仕度肽已经申报上市。
对于上游原料/CDMO供应商来说，这些都意味着新机会、新市场。那么，八仙过海的时代，大家都准备怎么显神通？
仿制药、国产品种大爆发，再引市场扩容
近两年，GLP-1靶点成功点燃了多肽药物的研发热情，屡创销售记录的市场单品，也不断驱动相关原料药和CDMO产业链的发展机遇。
不过，从现有进展看，司美格鲁肽、替尔泊肽两大爆款在阿尔兹海默症（AD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）等重磅适应症上的数据揭盲相对较晚，比如前者治疗NASH的3期临床预期要到2029年完成，距离上市销售仍有一定窗口期，短期内，最直观的市场行情催化剂或许来自于多肽仿制药和国产品种的爆发。
前几年，诺华旗下治疗肢端肥大症的药物奥曲肽、阿斯利康的糖尿病药物艾塞那肽等一批专利品种到期时，就曾带动一批产品放量，成为中国多肽原料药/CDMO企业承接海外转移需求的一大机遇。如今，逐步开始步入专利悬崖的GLP-1靶点产品，无疑将这场仿制“盛宴”推向下一个高潮。
比如诺和诺德旗下，专利会在今年到期的利拉鲁肽。据美国证券交易委员会文件，梯瓦、迈兰、山德士等仿制药龙头企业都已获准在今年推出利拉鲁肽仿制药。相关企业虽未直接披露上游供应商，但中国企业显然已经参与到了竞争中。
2023年年报中，A股多肽CDMO企业圣诺生物就曾披露称，公司的“利拉鲁肽等合成难度较大的仿制原料药已出口至欧美、韩国等国际市场”；此外，翰宇药业也多次公告称，去年9月起先后4次收到来自海外的GLP-1原料药订单，披露金额达到5.56-5.68亿元之间。
与此同时，想要参与这场争夺战的上游多肽原料药/CDMO还在增加。据官方数据披露，截至去年底，针对利拉鲁肽的FDA DMF备案已经超过20家，其中国内企业还包括派肽生物、杭州九源等。在中国，翰宇药业、诺泰生物等也在CDE进行了原料药登记。
仿制药外，布局GLP-1管线研发的中国企业也带来一定增量市场。比如华东医药的GLP-1产品“利鲁平”，截至今年一季度末，已覆盖超过1000家大型医院、3万余家药店。此外，在备受关注的GLP-1双靶点/三靶点市场上，进展快者如信达生物的玛仕度肽，在今年年初时已计划递交减重适应症上市申请；恒瑞医药、博瑞生物等企业的临床也已进入后期阶段。
随着这些产品逐步进入收获期，押注成熟“国货”，也成为上游企业获取订单的来源之一。比如玛仕度肽选取的CDMO合作方，就是国内CXO龙头企业凯莱英；近期，诺泰生物在公告多肽业务进展时也提到，和“国内一家知名生物医药公司达成GLP-1创新药的原料药CDMO合作协议”，约定在客户的终端制剂在国内获批后，按照原料药阶梯式供货价格合作。
按照沙利文报告数据，全球范围内，GLP-1药物带来的放量让非胰岛素类多肽药物市场在2017年时首次超过胰岛素类多肽药物。及至2030年，全球非胰岛素肽类药物市场或将破千亿美元。
这也意味着，尽管已有不少先行者布局，但在庞大的下游市场需求面前，后来者的机会仍然存在。“多肽合成是当前的研发热点，”近期，国内某头部CXO企业人士对36氪提到：“传统方法基本能够满足产能需求，但当遇到类似于司美格鲁肽等颠覆级产品时是不够用的；头部几家大厂虽也在不断自建GLP-1多肽产能，但还是需要CDMO。”
于是，当机会平等地摆在每一个愿意“追一追”的人面前。接下来的问题就是，怎么追？
拿下那个订单：扩产能、提技术、IPO
当前，在快速增长的多肽上游市场，尚未出现一家绝对的“霸主”。
以CDMO企业表现为例，2023年，海外龙头企业Bachem和PolyPeptide的多肽业务贡献收入各为4.31亿美元和3.13亿美元；药明康德以寡核苷酸和多肽为主的TIDES板块（该板块于2022年首次被提及）的放量也十分明显，达到34.1亿元，约合4.7亿美元。
换句话说，海内外头部公司之间的市场占有量差距并不明显，中国企业凭借着工程师红利和成本优势，不排除超车的可能性。
扩产是最直接的办法。回归到多肽加工工艺的根源上，传统多肽生产主要通过固相多肽合成（SPPS）的方式进行，优势在于自动化、产品收率和纯度高，但无法纯化、周期长等缺点同样明显，比如对于有30多个残基的长肽司美格鲁肽，固相合成的周期达2周以上。由于工艺改进空间不大，产能主要通过扩建厂房的方法来解决；另一方面，多肽CDMO“存在规模效应，合适的合成方法能够降低成本”。
已经吃到GLP-1产品红利的企业，比如药明康德和凯莱英，自然是其中最积极的参与者。其中，药明康德常州、泰兴基地产能扩建新工程已于今年1月投产，多肽固相合成反应釜体积增至32000L；而凯莱英的固相合成总产能达去年年底时为10250L，预计今年6月将扩增至14250L。此外，翰宇药业、泰德医药等也都陆续披露了新的产能扩建计划。
新工艺布局也成为部分企业押注的突围方向。仍以凯莱英为例，公司在近期回应投资者提问时提到，已经在“大力推动多肽CDMO业务发展，加强液相合成等新技术能力储备”。这种方式趋近于小分子合成，不会收到固相产能和合成效率的束缚，也有助于控制杂质、降低成本，是“未来多肽大规模合成的趋势”。
此外，借着GLP-1的东风，谋求上市募资，从而获得更确定性机会者，也不在少数。比如5月底递表港交所的多肽CRDMO企业泰德医药，手里已经握有来自7家开发口服/注射GLP-1产品的客户的9个研发订单，也仍在想进一步“加码基础设施建设、扩建产能、开拓客户”。
整体而言，不同于小分子等药物形式，多肽产品企业对供应商的依赖性相更强对强。除“投资规模大、认证时间长”等外部因素外，技术壁垒也成为阻挡许多企业投身至此的原因。比如由于生产合成环节多、关联性强，多肽类药物对一体化的需求更高，通常需要一家企业完成初始物料到原料药的整个生产过程，很难从中交接。
也就是说，无论采取哪种动作加速布局，已经拿到入场券的多肽CDMO企业，在接下来的竞争中都更具优势。以泰德医药为例，据招股书披露，其主要客户平均合作时间长达14年；2018-2023年间，没有因和其他CRDMO厂商合作而终止与泰德医药合作的客户留存率超过97%。
这些“有力竞争中”在接下来的市场表现中具体如何，值得长期关注。
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