文 | 常泽昱
“如果连最终用药的患者到底需要什么都不知道，那么我们提供的可能都是我们想象的服务、是患者不需要的服务。”6月上旬由蔻德罕见病中心发起的行业案例研讨会上，谈及罕见病领域药物研发中“患者洞察”的重要性，百济神州创新业务拓展及全渠道营销总监杜珊珊总结道。
罕见病患者的需求，核心在于“有药用”“付得起”。简短六字背后，是在新药研发、药品可及性、医疗保障三者之间的艰难求衡，巨额研发成本、高昂药价和难以落实的支付保障之间，矛盾长期横亘，限制着罕见病药物的研发和应用。
5月20日，罕见病药物“唯铭赞”在中国的进口药品注册证到期，药企BioMarin决定不再为之续期，这也意味着唯一能够治疗黏多糖贮积症IVA型的特效药将退出中国大陆市场，相关患儿可能面临无药可用的困境。这款治疗年费超百万的罕见病药物，也曾试图参与国家医保谈判，但最后未能成功。
因此，在研发端，降低成本；在支付端，创新筹款和运营方式，是众多罕见病药物研发应用过程中十分紧迫的问题。前述研讨会的案例分享中，“以患者为中心”作为一种统筹原则，频频出现；罕见病专项基金的设置，也被寄予厚望。
患者参与更深更广，助力药企研发“少走弯路”
业内长期以来用“双十定律”形容药物研发的艰难，即需要耗时超过10年、10亿美金才有可能成功研发出一款新药。在罕见病药物研发领域，上述难度系数还要成倍增长——由于罕见疾病单病种人数少、患者居住分散、临床试验周期长、终点指标复杂等原因，在临床试验的任何一个阶段，患者的确定与入组都面临巨大挑战。
如何真正地、广泛地提升患者临床试验参与度，仍是业内普遍面临的问题。
“保驾护航”，武田亚太生物医药研发有限公司医学副总监董琳这样形容患者参与和医药研发之间的关系。作为最先在中国推出罕见病遗传性血管性水肿（HAE）治疗药物的公司，在药物研发中，武田一面通过开发“疾病旅程地图”等方式洞察患者需求，另一面也更进一步，让患者参与到临床试验设计中。
董琳介绍，在就HAE治疗药物开展的相关临床试验中，患者的健康相关生命质量（HRQoL）被作为评估终点之一。考虑到大多数通用问卷在评估药物对疾病的改善程度方面表现有限，综合文献综述、临床专家访谈后，武田将对变化更为敏感的疾病特异性问卷AE-QOL锚定为拟选用工具，并借由患者访谈，成功验证该工具在评估HRQoL方面的可理解性、清晰性、相关性和有效性，避免了“走弯路”。
北海康成市场准入副总监萧秋楹在总结实践经验时也称，在临床开发的多个环节引入患者参与，能够有效帮助提高速度、根据患者反馈动态地改善临床试验方案，在提升试验效率的同时降低企业决策成本、缩短研发周期。
这很大程度上与罕见病单病种患病率低、确诊难、致病机理相关研究尚不充分有关——在样本量少、认识有限的情况下，患者反馈能够直观地填补对罕见病认知的部分空缺。
业内长期以来用“双十定律”形容药物研发的艰难，即需要耗时超过10年、10亿美金才有可能成功研发出一款新药。在罕见病药物研发领域，上述难度系数还要成倍增长——由于罕见疾病单病种人数少、患者居住分散、临床试验周期长、终点指标复杂等原因，在临床试验的任何一个阶段，患者的确定与入组都面临巨大挑战。
如何真正地、广泛地提升患者临床试验参与度，仍是业内普遍面临的问题。
前述会议的圆桌讨论中，部分药企高管、患者组织负责人给出的解法是：一来充分发挥罕见病患者组织的作用，架好企业与患者之间的信息之“桥”，提升患者的可触达范围；二来探索更有利于、便于患者参与的临床试验新模式，譬如去中心化临床试验（Decentralized Clinical Trials，DCT）。
通过完全远程模式或混合模式，结合可穿戴设备等数字健康技术应用，DCT能够将临床试验开展的场域由医院内拓展到医院外部，为罕见疾病药物临床试验提供更加灵活、可及的新方法/路径，显著减轻受试者负担，从而帮助扩大对象、将更多罕见病患者纳入临床试验。
不过，由于新型流程与技术操作的复杂性等不确定因素，DCT的实践也会对临床试验评估标准的统一性、数据完整性、结果可比性及操作规范性等诸多方面带来挑战。目前，相关实践尚在探索中。
支付难题：多方共付是未来方向
多途径触达罕见病患者、强化临床试验可及性，都建立在已有研究项目立项的基础上。但事实是，市场回报潜力，限制了很多药企的研发积极性。目前，全球已知罕见疾病超过7000种，有药可医的不超过10%。
（企业研发成本+利润）/患者人数，这个分式是一款药品定价的大体逻辑。复杂的病情、认识的有限造就了“大分子”，而极低的患病率则对应着“小分母”。分子分母两相结合，导向罕见病药物高昂的定价，再叠加以患者普遍有限的支付能力，最终造成罕见病药物研发的后劲不足。
如果患者无力支付，那么由谁来保障支付、继而支持研发？这是罕见病医疗领域避无可避的难题。
近年来，伴随着诺西那生钠、利司扑兰等药品的“灵魂砍价”，“国家医保”给出了部分解法——据《2024中国罕见病行业趋势观察报告》统计，截至目前，覆盖64种罕见病的112种药物已纳入医保，其中甲类药物17种，乙类药物95种。前者能够全额报销，后者则需自付部分金额。
但一方面，罕见病药物谈判成功并纳入医保并不等同于临床可及性的落实。现实中，药品采购、医院准入等环节都存在不同程度的问题。例如，一些采购花费较高但“临床需求较小”的罕见病药品，为医院药事管理带来较大的挑战，导致即便进入医保目录的药品，依然无法在医院购买，“双通道”也未能彻底打通。
另一方面，更大的问题是：在医保国谈“50万不谈、30万不进”的门槛前，相当一部分罕见病患者无法借由医保获得支持，仍面临“用不起药”的窘境。以黏多糖贮积症为例，国内已上市的三种针对该病症的用药均未纳入医保，资料显示，三种用药的年治疗费用分别为97万、158万、288万，远非普通家庭所能负担。
前述行业研讨会上，一些药企高管向36氪表示，年付30万，难以覆盖药企的研产成本。但基于国家医保“基本医疗保障”的定位，由国家买单全部罕见病药物费用并不现实，也已成为业内共识。
推进商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助等多方共付的保障体系建设之余，罕见病专项基金的设立也一再被提及。
赛诺菲罕见病及罕见病血液病患者生态体系负责人陶然认为此方案的可行性在于：“罕见病、尤其是超罕见病，单个患者的花费很高，但因为患者总数少，所以费用总额没有那么高。”
专项基金从哪来、怎么用？
江苏、浙江等地方层面已有一些探索。以江苏为例，2023年，通过实施《江苏省医疗保障条例》，罕见病专项基金保障的形式得以确立。《条例》规定实行“省级统筹、单独筹资，建立由政府主导、市场主体和社会慈善组织等参与的多渠道筹资机制”，将罕见病用药保障资金“纳入省财政社保专户管理，专款专用，独立核算”，用药保障范围则由省医疗保障行政部门根据相关细则确定。
关于筹资机制，也有部分学者提出通过制度套利和市场化投资运营集资的想法。即在统筹城镇职工基本医疗保险基金实行市场化投资之前，每年从中“借支”一部分，委托给全国社会保障基金理事会投资，继而在将“本金”和利息“退回”各省之后，留下投资收益作为种子基金的初始资本，建立种子基金并进行运营，每年拿出投资收益的一部分用于罕见病用药保障。自提出以来，这项“中华罕见病种子基金”的主张广受关注，但其安全性、可操作性等都有待进一步观瞻论证。
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