自2013年伊布替尼上市以来，全球共有6款BTK抑制剂相继获批，当前BTK已是国内外各大药企扎堆的热门靶点，除已上市药物，全球进入临床的有上百条管线，后来者若想在激烈的竞争中占有一席之地，打造差异化优势至关重要。当前来看已有不少企业开始从适应症、作用机制、药物类型等方面寻求弯道超车机会。
适应症：从血液瘤到自免领域拓展
4月23日，赛诺菲宣布BTK 抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III 期 LUNA 3研究达到主要终点，并计划于今年年底前向 FDA 递交 Rilzabrutinib 的上市申请。
如若Rilzabrutinib顺利获批，将成为全球第7款上市的BTK抑制剂，赛诺菲也将成为继强生、艾伯维、阿斯利康、礼来、吉利德之后第6个挺进BTK赛道的MNC。
已获批BTK抑制剂情况
图源：药渡
对比几款已上市BTK抑制剂的适应症，可以发现均是用于治疗B细胞恶性血液肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）的各种亚型和慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、多发性骨髓瘤（MM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。
与已获批的BTK抑制剂的适应症不同，赛诺菲的Rilzabrutinib以ITP作为首发适应症，将是全球首款获批ITP适应症的BTK抑制剂。
除了ITP适应症以外，Rilzabrutinib正在进行治疗IgG4相关性疾病和温抗体型自身免疫溶血性贫血的IIb期实验，今年下半年，赛诺菲将启动Rilzabrutinib治疗慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹的III期临床试验。显然，赛诺菲确实有意避开目前被围攻的“血液瘤”适应症。
近年来，BTK抑制剂已经在血液瘤治疗领域取得了巨大的成功，其疗效和安全性都得到了充分的论证，总体销售额已经达到上百亿美元规模，但血液瘤领域BTK药物的市场竞争极其激烈，赛道后来者想避开内卷，少不了在适应症上做差异化布局。
由于自身免疫性疾病是由自身耐受性丧失引起的，通常涉及自身反应性B细胞的异常选择和激活以及随后的自身抗体产生。每个B细胞都有一个独特的抗原受体，即B细胞受体(BCR)，它可以识别特定的抗原，从而激活B细胞。Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）是一种至关重要的信号蛋白，它直接将BCR的信号与B细胞的活化、增殖和生存联系起来，这使得BTK成为自身免疫性疾病的一个有趣的治疗靶点。
另外，全球范围内，自身免疫疾病已成为全球第二大市场，2022年已超越千亿美元规模，众多企业将BTK的目标市场由血液瘤转向自身免疫性疾病领域，当前BTK抑制剂在自免领域的研发如火如荼地进行。
去年8月，诺华的Remibrutinib在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项Ⅲ期REMIX-1和REMIX-2均达到主要终点，这是继罗氏、默沙东等大厂的BTK抑制剂相继在自身免疫疾病领域翻车之后的首次突破。
虽然目前尚未有BTK抑制剂获批自免适应症，且BTK抑制剂在自免领域的开发因肝脏毒素等问题接连碰壁，但有诺华的这剂强心剂，使得各大药企对BTK抑制剂进军自免领域仍热情高涨。
据华创证券统计，当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。除诺华的Remibrutinib，赛诺菲的另一款BTK抑制剂Tolebrutinib瞄准了MS，目前也在临床Ⅲ期；渤健针对MS的BIB091，艾伯维针对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的Elsubrutinib都已进入临床Ⅱ期。
作用机制：从不可逆共价往可逆非共价升级
从作用机制来看，BTK抑制剂可分为两类：不可逆抑制剂和可逆抑制剂，不可逆抑制剂与BTK蛋白口袋里ADP结合内的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，导致其活性完全抑制，药物的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，而且如果患者产生BTK耐药突变，会使得药物不能与C481残基结合，药物的效果将大打折扣；可逆抑制剂可暂时阻断靶蛋白，且不依赖于与C481残基结合发挥作用，相较于不可逆抑制剂副作用较小。
从首个药物获批至今10余年，BTK抑制剂已经发展到第三代非共价抑制剂。目前已上市的6款BTK抑制剂，不可逆抑制剂包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼（阿卡替尼）、泽布替尼、Tirabrutinib和奥布替尼；可逆抑制剂包括第三代的Pirtobrutinib。
礼来的Pirtobrutinib是首款获批上市的非共价BTK抑制剂，与前两代BTK共价抑制剂完全不同，具备高选择性，它通过非共价、非c481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，有望降低治疗产生的不良事件，可用于对第一、二代共价BTK抑制剂耐药性后的治疗。在临床前实验中，Pirtobrutinib在BTK野生型和携带BTK C481替代突变的细胞和动物模型上表现出了相似的效力。
去年1月，Pirtobrutinib获美国FDA加速批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者；去年12月，Pirtobrutinib再次获得FDA的加速批准，用于慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者的治疗。
Pirtobrutinib是首个在一年内获得两次FDA加速批准的BTK抑制剂，在中国，Pirtobrutinib的上市申请也已被纳入优先审评，适应症为单药治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL成人患者。
基于非共价的优势，目前全球的非共价（可逆）BTK抑制剂赛道也聚集了诸多玩家，国外有默沙东的MK-1026/ARQ531（Nemtabrutinib）、Aptose Biosciences的CG-806、罗氏的Fenebrutinib/GDC-0853等，国内有和黄医药的HMPL-760、信诺维/中国抗体的XNW1011、倍特药业/海博锐的BT-1053等。
药物类型：从小分子到PROTACs延伸
目前已获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，作为激酶的小分子抑制剂，耐药是一个难以回避的问题，虽然Pirtobrutinib作为非共价抑制剂可用于既往BTK抑制剂治疗并产生耐药的患者，但在接受Pirtobrutinib临床实验的病人中，出现了新的耐药突变。因此，进一步提高药效和克服耐药性问题是现有BTK抑制剂的难点及突破重点。
蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）由靶蛋白的配体、E3泛素连接酶配体和连接链三部分组成，可以招募E3泛素连接酶靠近靶标蛋白，使靶蛋白泛素化，进一步被蛋白酶体降解，相对小分子抑制剂来说，扩展了可成药靶标，可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白；催化效率高，可以使用催化量起作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效的情况；克服耐药性，PROTACs不仅抑制蛋白活性，还可以降解整个蛋白从而破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，克服传统小分子的耐药性的优点。
目前国内外已有多家企业开发的BTK-PROTAC进入临床阶段。NX-2127由Nurix Therapeutic开发，是first-in-class的口服BTK降解剂，目前在开展针对B细胞恶性肿瘤临床试验Ⅰ期。体外实验显示NX-2127可结合并有效降解所有的BTK突变蛋白，BCR信号通路活性有所降低。
在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。
Nurix还在开发一款更强效的BTK降解剂NX-5948，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎等，此外，国外还有Baylor College of Medicine开发的RC-1；Yale University的MT-802也是BTK-PROTAC产品；国内有海思科自主开发的HSK29116、百济神州开发的BGB-16673等产品。
整体来说，全球针对BTK-PROTACs的临床实验尚在早期阶段，但若能成功上市，有效解决BTK患者的耐药难题，相信PROTACs将成BTK抑制剂的新风口。
结语
据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元，明朗和广阔的市场吸引了不少药企入局。当前全球BTK抑制剂项目众多，没有差异化优势的玩家很难在拥挤的赛道立足，对于后来者，不盲目跟风，选择有较大市场空间，同时适合自己的方向入局或许能获得更多突围的机会。
参考资料：
1、《一年内获FDA两次加速批准，礼来这款非共价BTK抑制剂是如何诞生的？》药明康德
2、《Science丨“后浪”-BTK降解剂破解BTK抑制剂耐药难题》BioArt
3、《从伊布替尼、泽布替尼到吡妥布替尼，一窥BTK药物的研发策略》药渡
