如今，GLP-1无疑是药物研发最火热的赛道之一，其明星品种司美格鲁肽2023年凭借212亿美元的销售额已成为名副其实的“药王”，为GLP-1药物的未来前景照亮了道路。引得大批玩家蜂拥而入，使得GLP-1赛道呈现一副欣欣向荣的景象。
基于此，药融咨询团队精心打造了一份极具价值的《降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展》报告，该报告以GLP-1药物为核心，深入剖析了其在降糖减重领域的广泛应用，并全面解读了当前GLP-1产业的发展现状以及未来的发展趋势。本文旨在深入探讨GLP-1药物的作用机制，并梳理其自发现至今的发展历程。
一、什么是GLP-1？
胰高血糖素样肽-1（Glucagonlikepeptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的激素，属于肠促胰素（incretin），能以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素。GLP-1受体（GLP-1R）广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道等多个器官和组织。
二、GLP-1药物的作用机制
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是近年来的一类新型降糖药，可通过多种机制作用于多个器官来达到降血糖、减体重、心血管获益、肾脏保护等生物学作用。
1.GLP-1药物通过与胰岛α细胞上的受体结合，抑制胰高血糖素的分泌。胰高血糖素是一种主要的升糖激素，其水平升高会导致血糖的升高。因此，通过抑制胰高血糖素的分泌，GLP-1药物能够发挥降血糖的作用。
2.GLP-1药物还能够刺激胰岛细胞分泌胰岛素。胰岛素是体内降低血糖的主要激素，通过促进葡萄糖进入细胞并转化为糖原储存，从而降低血糖水平。GLP-1药物通过这一机制，进一步增强其降糖效果。
3.GLP-1药物还能够作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲，并且能够抑制胃排空，增加饱腹感。这有助于减少食物的摄入，从而减少葡萄糖的摄入，进一步发挥降糖作用。同时，通过减少食欲和促进胃排空延迟，GLP-1药物也有助于体重的减轻。
4.GLP-1药物还能够改善胰岛素的敏感性。它可以促进肝糖原和肌糖原的生成，抑制肝糖原的输出，并增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取。这些效应有助于改善机体对胰岛素的敏感性，进一步提高降糖效果。
三、GLP-1药物的发展历程
1902年，伦敦大学医学院的生理学家Bayliss和Starling首次在动物胃肠中发现了能够刺激胰液分泌的激素，这种激素被命名为促胰液素（secretin）。
1906年，Moore教授发现十二指肠的酸性液提取物对糖尿病患者有降糖作用，这是最早提示肠道分泌物质对于血糖影响的研究。
1930年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用该肠道分泌物可诱发低血糖，进而将该物质命名为肠促胰素（incretin）。这为后续对GLP-1的研究奠定了基础。
1985年，科学家首次发现了天然的GLP-1，这是一种由31个氨基酸组成的肽链。然而，GLP-1的半衰期非常短，只有约2分钟，并且它分泌入血后容易被DPP-4酶降解。因此，开发GLP-1受体激动剂需要首先解决其半衰期短的问题。
1990年，Exendin-4(GLP-1RA)被发现，它是一种在希拉毒蜥唾液中发现的激素，具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，相比GLP-1具有更长的半衰期。此后，GLP-1类似物被陆续开发。
2005年，Exendin-4人工合成品艾塞那肽作为首款GLP-1RA药物获批上市，GLP-1药物正式进入糖尿病药物市场，拉开了GLP-1RA赛道竞争的帷幕。
2009年，诺和诺德的利拉鲁肽（Liraglutide）在欧美获批治疗2型糖尿病，成为首个一天一次给药的GLP-1RA注射液，标志着GLP-1药物进入临床应用的新阶段。
通过药融云数据库，可查询利拉鲁肽全球研发现状
2014年，礼来基于融合蛋白技术开发的首个一周一次给药的GLP-1RA药物度拉糖肽获批上市，长效GLP-1药物诞生了。
2017年，诺和诺德在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品——司美格鲁肽，也是迄今最成功的长效GLP-1RA产品，在强效降糖和减重的同时兼具心血管获益。其用于2型糖尿病和减重的适应症相继在2017年和2021年上市。
2022年，双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽（礼来）获批上市，是全球首款GLP-1/GIP双激动剂，拉开双靶点的序幕。其用于2型糖尿病和减重的适应症相继在2022年和2023年上市。
GLP-1药物凭借其独特的葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进、胃肠道功能调节、胰岛β细胞保护以及潜在的心血管益处，已成为糖尿病、减重领域的重要力量。
